古天乐成长在一个四口之家，小时候妈妈对古天乐采用高压管制。古天乐中学就读于迦密中学，15岁时便进入社会打拼，做搬运工和麦当劳的服务员，16岁时去服装店当售货员、保安。1991年至1993年期间参与拍摄歌手的MV，如张信哲的《爱如潮水》、刘德华的《情人》、黎明的《夏日倾情》等 。
1993年，古天乐作为旁听生参加TVB第五期艺员训练班。
1994年，古天乐正式进入TVB，在《餐餐有宋家》《啊sir早晨》《婚姻物语》等电视里跑龙套，其中，由郑伊健、陈松伶主演的《婚姻物语》是他出演的第一部电视作品。
1995年7月，古天乐签约华星唱片公司；同年，与李若彤主演的金庸武侠剧《神雕侠侣》播出，这是古天乐首次担任第一男主角，凭借剧中狂放深情亦正亦邪的杨过广受关注 。1996年2月，在郑少秋、罗嘉良主演的时装剧《天地男儿》中饰演文静而柔弱眉目俊朗又用情专一的叶承康。
1997年7月，主演改编自古龙的古装武侠剧《圆月弯刀》，古天乐饰演气质高贵而冷漠、个性亦正亦邪的丁鹏 ；11月，主演描写美食的喜剧《美味天王》，出演大厨乔柏高 。
1998年1月，主演清装剧《乾隆大帝》，饰演一代帝王乾隆 ；与郑秀文主演时装剧《宠物情缘》；同年10月，主演时装剧《烈火雄心》，饰演沉默寡言的消防队员刘海柏，该剧获得亚洲电视节“最佳戏剧节目”金奖。
1999年，主演警匪剧《刑事侦缉档案IV》，出演寡言少语外表冷酷却内心善良的正义警察徐飞，凭借该角获得TVB万千星辉颁奖典礼我最喜爱男主角奖。
2000年，与罗嘉良、郭晋安等主演家族剧《创世纪》，饰演复仇者张自力，一个由于在自卑和自怜中没有把握好心态疯狂地报复世界而走上毁灭之路的反派 ，凭借该角获得TVB万千星辉颁奖典礼我最喜爱电视角色奖；5月，推出EP《男朋友》，也是他加盟华星唱片的首张专辑；同年8月，发行第二张唱片《今期流行》，收录8首新歌、3首混音歌和一首国语歌 。夺得十大劲歌金曲颁奖礼最受欢迎男新人金奖、新城劲爆颁奖礼新登场歌手、十大中文金曲颁奖礼最有前途新人奖金奖
2001年，主演的首部穿越科幻剧《寻秦记》获得壹电视大奖十大电视节目第一位，古天乐饰演穿越到战国时代的G4特警项少龙，第2次获得TVB万千星辉颁奖典礼我最喜爱男主角奖 ，该剧为古天乐在TVB的最后一部作品。
1994年，古天乐在电影《男儿当入樽》里跑龙套，这是他出演的首部电影。1996年，古天乐在警匪片《旺角的天空2之男烧衣》中出演一个古惑仔。2000年8月，搭档朱茵、张家辉主演的赌片《中华赌侠》上映，饰演一手飞牌绝技名震江湖的香港赌王“阿酷” 。
2001年，古天乐与中国星电影公司签订三年电影合约，离开TVB正式加入电影圈；同年10月，与刘青云、梁咏琪、刘嘉玲主演的喜剧片《绝世好Bra》上映。
2002年11月16日，古天乐在广州举行一千多名歌迷参加的“入型入格酷MENSHOW”音乐晚会 。9月，连同张柏芝主演的古装电影《河东狮吼》上映，古天乐在片中饰演风流潇洒、文质彬彬的诗人陈季常 。
2003年1月，与郑秀文、李冰冰主演杜琪峰执导的电影《百年好合》，饰演花花公子洪飞虎；7月，与郑秀文、刘青云合作的时装喜剧片《恋上你的床》上映 ；11月，搭档张柏芝、刘青云主演《忘不了》，饰演阿文一角。同年，与大国文化集团Music Nation唱片公司（大国文化唱片公司）签订两年歌手合约；5月30日，推出加盟Music Nation后首张个人专辑《Mr. Cool》（酷先生），订单即达金唱片销量 ；在CCTV—MTV音乐盛典中，同名单曲《Mr Cool》获得2003年度港台地区最受欢迎歌曲奖。
2004年4月，主演喜剧片《恋爱告急》；7月，主演杜琪峰导演的《柔道龙虎榜》 ，凭借司徒宝一角入围威尼斯电影节。2005年10月，主演杜琪峰执导的警匪片《黑社会》入选戛纳影展，饰演凶狠和奸诈的黑社会老大Jimmy。2006年9月，搭档成龙、许冠文主演陈木胜执导的喜剧片《宝贝计划》，扮演窃贼。
2007年2月11日，古天乐个人蜡像落座在上海杜莎夫人蜡像馆开馆；同年，凭借杜琪峰、徐克和林岭东共同执导的《铁三角》入围戛纳电影节；主演的电影《门徒》上映，古天乐一改冷峻帅气的形象颠覆饰演神色飘忽迷惘眼神肮脏的“瘾君子”，并减肥十几磅并装上龅牙，凭借该片提名第44届台湾电影金马奖和第27届香港电影金像奖最佳男配角。
2008年，再度出演陈木胜执导的动作片《保持通话》，凭借《保持通话》入围第52届亚太影展最佳男主角奖；同年4月，搭档刘若英主演张艾嘉执导的电影《一个好爸爸》上映，提名第45届台湾电影金马奖和第28届香港电影金像奖最佳男主角奖。
2009年3月，古天乐第二尊个人蜡像落座香港杜莎夫人蜡像馆。同年主演的警匪片《窃听风云》上映，古天乐增肥30磅出演资深的情报人员杨真，凭借该剧提名第3届韩国首尔忠武路国际电影节最佳男主角和第16届香港电影评论学会大奖最佳男主角奖。 同时该剧成为第13届多伦多亚洲电影节开幕影片。同年在《意外》饰演一位冷血的职业杀手。凭借《意外》入围第66届威尼斯电影节最佳男主角，并提名第34届多伦多国际电影节最佳男主角、第53届亚太影展最佳男主角，以及第10届日本新作家主义电影节（Tokyo FILMeX）最佳男主角和第14届全球华语榜中榜暨亚洲影响力大典最佳电影男演员。
2010年，主演警匪片《枪王之王》，饰演外汇基金经理关友博 。2011年，搭档吴彦祖、高圆圆主演喜剧爱情电影《单身男女》 。同年，与刘亦菲合作主演古装魔幻电影《新倩女幽魂》，以及警匪系列电影《窃听风云2》。
2013年，主演警匪片《毒战》、《扫毒》和火灾灾难动作片《逃出生天3D》 ，凭借《扫毒》苏建秋一角提名第33届香港电影金像奖最佳男主角奖。
2014年，古天乐创立“天下一ONE COOL”公司，投资杨千嬅主演的《五个小孩的校长》、林岭东执导的《迷城》和《杀破狼2》等电影 。主演电影《窃听风云3》 ；11月11日，主演的杜琪峰执导的喜剧爱情电影《单身男女2》上映 。
2015年1月24日，古天乐获邀担任第39届香港国际电影节大使，推动电影文化和相关活动。3月20日，主演的电影《可爱的你》（《五个小孩的校长》）上映 ；6月，与吴京、任达华主演的警匪动作片《杀破狼2》以及警匪片《三人行》上映 ；7月，担任主演的警匪动作枪战片《谜城》和浪漫爱情喜剧电影《巴黎假期》上映 。
2016年，与张家辉主演电影版《使徒行者》，票房突破6亿 ；同年，出演动作片《危城》，挑战坏到骨子里的嗜血少帅 。2017年8月17日，其主演的动作片《杀破狼·贪狼》上映，凭借香港警察李忠志斩获第12届亚洲电影大奖、香港电影导演协会奖、第37届香港电影金像奖的最佳男主角奖；同年，主演警匪片《风林火山》 。
2018年3月16日，回归《扫毒2之天地对决》，于2018年6月率先启动 ；20日，主演王晶执导的新片《贼王》，饰演卧底何天，该片是王晶《追龙》三部曲的第二部。同年，主演的《反贪风暴3》上映，收获票房4亿多；12月，主演的由刘伟强执导，搭档陈学冬、郭碧婷、周冬雨等出演的古装奇幻喜剧片《武林怪兽》上映 。发布与谢安琪的合唱歌《（一个男人）一个女人和一个浴室》，夺得2018年度叱咤乐坛流行榜颁奖典礼我最喜爱男歌手奖 。
2019年4月，主演的警匪片《反贪风暴4》上映 ，连续11天成为全国票房日冠军，截止至5月5日，内地票房累计破7.9亿；7月5日，与刘德华联合主演的电影《扫毒2》在中国内地上映，截止至7月19日，累计票房逾10亿，古天乐在片中出演毒贩地藏；8月9日，与张家辉合作主演的电影《使徒行者2:谍影行动》上映；10月12日，主演的犯罪悬疑电影《犯罪现场》上映，片中饰演通缉犯汪新元 ，凭借该片提名香港电影金像奖最佳男主角。凭借《扫毒2》和《犯罪现场》获得电影频道M榜最爱反派演出。
2020年，主演王晶执导的电影新《倚天屠龙记》，并在片中饰演张翠山；10月，出演电影《寻秦记》 。
2021年，主演的香港本土题材影片《鸡蛋仔》开机。4月30日，主演游戏改编电影《真·三国无双》定档上映 ；5月，与梁家辉、吴镇宇、林家栋领衔主演剧情犯罪电影《追虎擒龙》，饰演廉政公署“黑白双煞”陈克 。5月4日，古天乐参演的电影《总是有爱在隔离》上映 ；11月12日，主演的传记电影《梅艳芳》上映；12月31日，与张智霖、郑嘉颖主演的电影《反贪风暴5》上映 。
